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　近日，滕脈坤教授、姚雪彪教授帶領(lǐng)的研究組揭示了人類(lèi)范可尼貧血互補(bǔ)群蛋白M (FANCM)與其關(guān)聯(lián)因子蛋白復(fù)合物MHF1/MHF2的三元復(fù)合物結(jié)構(gòu)，以及此三元復(fù)合物之間的分子識(shí)別和相互作用新機(jī)制，為范可尼貧血的致病機(jī)理研 究提供了新的線(xiàn)索和思路。此發(fā)現(xiàn)將推動(dòng)人們對(duì)人類(lèi)細(xì)胞復(fù)制叉監(jiān)督修復(fù)機(jī)制和著絲粒組裝過(guò)程的深入理解。相關(guān)研究成果于4月17日在線(xiàn)發(fā)表在Nature子 刊Nature Communications上。
　　范可尼貧血是一種非常罕見(jiàn)的遺傳疾病，該病患者具有自身染色體不穩(wěn)定的基本特征，常表現(xiàn)出對(duì)癌癥的易感性。目前人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了13種范可尼貧血互補(bǔ)群 蛋白質(zhì)及其關(guān)聯(lián)因子，它們均為DNA鏈間交聯(lián)損傷修復(fù)通路關(guān)鍵蛋白。其中FANC-A、-B、-C、-E、-F、-G、-L和-M等8種FA蛋白與另外4 種關(guān)聯(lián)因子(FAAP24、FAAP100、MHF1/MHF2)組成FA核心復(fù)合體，行使E3泛素連接酶功能。FANCM為FA核心復(fù)合體中的必需組 分，具有DNA結(jié)合能力，并可介導(dǎo)核心復(fù)合體與DNA的結(jié)合，其缺失或突變會(huì)導(dǎo)致核心復(fù)合體喪失泛素化連接酶活性。組蛋白樣FANCM結(jié)合蛋白 MHF1/MHF2可促進(jìn)FANCM的DNA支鏈遷移活性。
　　該研究組利用X射線(xiàn)晶體學(xué)、生物化學(xué)及細(xì)胞生物學(xué)技術(shù)手段分別解析了人類(lèi)MHF1/MHF2二元復(fù)合物和MHF1/MHF2與FANCM蛋白 661-800區(qū)段三元復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)，首次發(fā)現(xiàn)MHF1和MHF2自身可形成緊密的四聚體，F(xiàn)ANCM蛋白661-800區(qū)段通過(guò)雙“V”字構(gòu)型與之 結(jié)合，并形成全新的DNA結(jié)合位點(diǎn)（下圖）。

 

　　胞內(nèi)免疫熒光共定位實(shí)驗(yàn)及體外生化實(shí)驗(yàn)證明，MHF1-MHF2復(fù)合物與FANCM之間的結(jié)合狀態(tài)直接決定了FANCM的細(xì)胞定位，且已發(fā)現(xiàn)的范可尼 貧血致病突變體正是通過(guò)干擾上述相互作用關(guān)系影響了FANCM蛋白的亞細(xì)胞定位。這一原創(chuàng)性的發(fā)現(xiàn)初步闡明了FANCM蛋白在DNA損傷修復(fù)過(guò)程中的作用 機(jī)理，并為范可尼貧血的致病機(jī)理研究提供了新的線(xiàn)索和思路。
　　在該項(xiàng)研究中，滕脈坤研究組完成了結(jié)構(gòu)解析、科學(xué)問(wèn)題發(fā)現(xiàn)及生化驗(yàn)證等工作，姚雪彪研究組提供了必要的細(xì)胞生物學(xué)證據(jù)，完善了相關(guān)論據(jù)。該項(xiàng)研究受到國(guó)家自然科學(xué)基金委、科技部、中科院、教育部以及安徽省自然科學(xué)基金等的資助。
　　近年來(lái)，滕脈坤教授領(lǐng)導(dǎo)的研究組完成了多項(xiàng)真核生物基因調(diào)控相關(guān)結(jié)構(gòu)機(jī)理研究，重要成果先后發(fā)表在生物領(lǐng)域權(quán)威學(xué)術(shù)期刊如《美國(guó)科學(xué)院院刊》 [PNAS. (2011)]、《細(xì)胞研究》[Cell Res.（2011）]和《生物化學(xué)雜志》[J. Biol. Chem.（2012）]上。